これまでで最も有望な長寿薬

May 08 2022
動物のテスト結果と人間のアプリケーションのレビュー*最初の数十年の間、2000年代初頭まで、老化は柔軟ではないという広範な概念に対して歯と爪を戦っていました。確かに単一の薬ではなく、遅くなったり逆転したりしました。ワームなどのモデル生物の老化に影響を与えていると思われる遺伝子が発見された後、状況は変化し始めました。

動物での試験結果とヒトでの応用のレビュー*

最初の数十年の間、2000年代初頭まで、老化は柔軟ではないという広範な概念に対抗して歯と爪を戦っていました。

ワームなどのモデル生物の老化に影響を与えていると思われる遺伝子が発見された後、状況は変化し始めました。遺伝子は特定の標的に作用するタンパク質をコードします—そしてこの作用は理論的には薬によって模倣することができます。しかし、どうやってそのような薬を見つけるのでしょうか?

実験室でマウスが使用される理由

あなたの目標が寿命の延長である場合、適切な人間の試験を実行することはほとんど不可能です。人間はすでに長生きしているので、研究者はおそらく、意味のある結果を得るために、たとえば50〜1000人の70歳を5〜10年間監視する必要があります。そのため、科学者は寿命を測定する代わりに、エピジェネティッククロックなどのさまざまな老化のバイオマーカーを使用します。これは、生物学的年齢を測定する生化学的検査です。これを行う別の方法は、一度にいくつかの加齢性疾患の発症年齢の変化を探すことです。これが、老化防止薬候補の最初の大規模なヒト試験であるTAME(メトホルミンによる老化の治療)の本質でした。

ありがたいことに、老化と戦うために使用される可能性のある分子をより迅速にテストするために、マウスがあります。これらの小さな哺乳類は、早くも17世紀に実験室でのテストに使用されており、老化とそれと戦う方法の理解に大きく貢献しています。マウスの生物学は人間の生物学に非常に似ていますが、最大寿命は約3年であるため、アンチエイジング介入のテストが容易になります。

マウスは実験室での研究に適したモデルと広く見なされていますが、マウスの試験結果は必ずしも100%翻訳可能であるとは限りません。マウスで良好な結果を示した薬剤は、特に人工モデルでテストした場合、人間の治験で失敗する可能性があります。たとえば、マウスのアルツハイマー病に対して有望であることが示された数十の候補薬は、おそらくマウスが実際にアルツハイマー病を発症しておらず、研究者が不正確な遺伝子改変モデルを使用しなければならなかったために失敗しました。これはまた、ジェロサイエンスが人工的に老化を加速させたマウスモデルから自然に老化した野生型マウスに移行した理由でもあります。科学者たちは、自然な老化プロセスがマウスと人間で十分に類似していることを(不当にではなく)望んでいます。

ゴールドスタンダード

ほぼ20年前、国立衛生研究所(NIH)は、国立老化研究所(NIA)を介して、マウスの寿命を延ばす治療法を調査する多施設共同研究である介入試験プログラム(ITP)を展開しました。

ITPは、マウスに対するこれらの介入の効果を測定する方法だけでなく、測定するものも標準化および簡素化する試みです。時には、研究者は数十のテストを実行し、大ファンファーレに公開できる肯定的な結果を得ることを目的として、数十のメトリックを試します。一方、ITPは、1つの単純な質問に対する答えを提供するように設計されました。介入は、遺伝的に不均一なマウスの寿命を延ばしますか?また、プロジェクトの主な目標はアンチエイジングアプローチの重要なテストを提供することであるため、否定的な結果を含むすべてのデータが公開されます。

他のいくつかの設計機能により、ITP試験の堅牢性が向上します。たとえば、ITPは、遺伝的にユニークであるが、定義された遺伝子プール内にあるマウスを使用します。これにより、一般的に使用される近交系よりも変動性が高くなり、実験がよりリアルになります。

サンプルサイズは、ほとんどの研究よりも大幅に大きくなっています。通常のITP試験では、研究グループに44人の男性と36人の女性が含まれ、対照グループには2倍のサイズが含まれます(対照グループのサイズを大きくすると、統計的検出力を高めるための安価な方法です)Aそれほど面白くない事実:オス/メスの分布が不均一である理由は、研究者が通常、戦闘で数匹のオスのマウスを失うことです。

しかし、おそらくITPの最も重要な特徴は、ITPの創設者の1人であるRichard Millerによると、その試験が3つの異なる一流の研究施設で同時に実行されることです。ミラーとのこのインタビューからのITPの理解)。

これらすべての品質を組み合わせることで、ITPは老化研究の現在のゴールドスタンダードになっています。

ITPの結果

それで、何かがうまくいきましたか?

この長い紹介の後、あなたはおそらく1つの質問を念頭に置いています:科学者は老化を遅らせる何かを見つけましたか?実際のところ、彼らは持っています。

ITPはこれまでに数十の化合物をテストしており、そのうちのいくつかは実際にマウスの寿命を延ばしています。クイックツアーをしましょう。

アスピリン

2004年、ITPの夜明けに、古き良きアスピリンがいくらか効果的であることがわかり、男性では統計的に有意ではない4%の増加、中央値では8%の増加が見られましたが、女性ではそうではありませんでした。当然のことながら、全身性炎症を考慮することは、老化の根底にあるプロセスの1つであり、したがって特徴です。効果が小さかったため、アスピリンはより有望な候補者に費やされる時間とリソースを優先して放棄されました。他の投与量での追跡調査ではその最小限の効果を繰り返すことができなかったため、賢明な選択です。したがって、実際の効果があったかどうかについては疑問が残ります。

ラパマイシン

アスピリンの直後、ワームやハエの有望な結果により、ラパマイシンが候補になりました。老化の複数の特徴を標的とするラパマイシンは、げっ歯類の老化した心臓、脳、免疫系を改善することが示されています。腎移植における移植片拒絶反応を防ぐために1999年にFDAによって最初に承認されたラパマイシンは、イースター島の土壌で見つかったバクテリアによって生成され、元々はラパヌイと呼ばれていました。

今日、ラパマイシンは長寿の分野で最もよく知られている分子の1つです。これは、少なくとも部分的には、細胞増殖シグナル伝達とオートファジーを調節するmTORC1(哺乳類のラパマイシン複合体1の標的)を阻害することによって機能します。簡単に言えば、ラパマイシンは細胞に成長から修復と維持に切り替えるように指示します。

2005年に開始された最初のITP研究では、ラパマイシンは印象的な結果をもたらし、性別に依存して最大寿命を延ばしました。男性で9%、女性で14%です。

興味深いことに、この研究の不具合は、予期しない結果と信じられないほどの結果の両方をもたらしました。当時、アンチエイジング薬の候補は主に若いマウスでテストされていました。科学者たちは、後期の介入は中程度の効果しか生み出せず、潜在的に有効な薬が試験に失敗し、拒絶される原因になると確信していました。ラパマイシンを使用して、研究者はその吸収を微調整するために何ヶ月も試みました。したがって、それらが行われるまでに、試験に割り当てられたマウスは、治療の開始時にすでに20ヶ月齢(人間の年では約60ヶ月)でした。その結果、ラパマイシンは残りの寿命を50%以上延長しました。

ラパマイシンが寿命を劇的に延長する能力は、後年に投与された場合でも、当時の遺伝学における最も重要な発見の1つになりました。その後、同様の投与量のラパマイシンも生後4ヶ月からマウスでテストされました。驚くべきことに、結果は後期治療の結果と非常に似ていました。さらに別のITP研究では、2009年に、若いマウスに高用量でラパマイシンを投与すると、最大寿命が男性で8%、女性で20%増加し、寿命の中央値が男性で22%、女性で28%増加しました。他の多くの長寿分子とは対照的に、ラパマイシンはオスのマウスよりもメスのマウスでうまく機能します。今日の時点で、マウスにおけるラパマイシンの寿命効果は、少なくとも7つの試験によって確認されています。

ヒトにおけるラパマイシンの応用

ラパマイシンは現在、移植患者に免疫抑制剤と一緒に使用されており、特にアルツハイマー病の予防/遅延および変形性関節症の治療のためのアンチエイジングサプリメントとして、一部の医師はすでにラパマイシンを適応外使用している可能性があります。

研究されている他のいくつかの老化防止化合物のように、ラパマイシンは動物モデルで複数の利点を示しています。二重盲検プラセボ対照ヒト試験も進行中です。ラパマイシン—軽度認知障害およびアルツハイマー病に対するラパマイシンの効果を研究するアルツハイマー病および認知健康への影響( REACH) 。および参加型評価(の)老化(あり)ラパマイシン(の)長寿研究( PEARL)、ここでは薬物の老化防止効果がテストされています。

結果はまだ発表されていませんが、Apollo Health Venturesは、ラパマイシンが非常に有望であると信じており、これらの研究に非常に興奮しています。Apollo Health Venturesは、サンフランシスコベイエリアに本拠を置く研究段階のバイオ医薬品企業であるAeovianへの最初の投資家であり、まれな加齢性疾患の治療のための革新的な治療法の発見、開発、商品化を目指しています。Aeovianは、次世代のいわゆるラパログ(ラパマイシンの類似体または変異体)を構築しています。同社はサンフランシスコを拠点とするファンドSofinnovaとVenbioからの追加資金を確保し、人間の臨床試験を開始する予定です。

アカルボース

アカルボースは、2型糖尿病の治療に使用されるもう1つのFDA承認薬です。全体的なブドウ糖摂取量を減らすのではなく、でんぷんの砂糖への分解を防ぐことにより、食後のブドウ糖スパイクを平らにします。あなたの体はまだすべての砂糖を手に入れますが、もっと徐々にです。アカルボースが寿命を延ばすという別の理論によれば、アカルボースによって止められたデンプンは、小腸で吸収されてから大腸と結腸に進み、腸内細菌がそれを有益な短鎖脂肪酸に変換します。

生後4か月のマウスで最初にテストしたとき、アカルボースは確かな結果をもたらしました。男性の最大寿命は11%増加し、女性の寿命は10%増加しました。寿命の中央値では、男性は22%のはるかに大きなハイキングを楽しんでいましたが、女性の増加はわずか5%でした。追跡調査では、アカルボースは後年に投与された場合にも約半分の効果があることが示されました。

まだ発表されていない最新のITP試験では、アカルボースとラパマイシンを組み合わせることで、男性の寿命延長の中央値が29%になり、性別を問わずITPから得られる最高の結果が得られました。しかし、アカルボースの添加は、女性に相乗効果をもたらしませんでした。

人間におけるアカルボースの応用

アカルボースは約20年間市場に出回っています。食事療法や運動と組み合わせて使用​​されます。その特徴の中には、Hba1c(糖化ヘモグロビンまたは単純化された平均血糖)レベルを低下させる能力があります。Hba1cレベルが高いほど、糖尿病による長期合併症のリスクが高いことを示しています。アカルボースはまた、体重減少を助けることができ、心血管疾患のリスクを下げると考えられています。腹部膨満を引き起こす可能性のある胃腸への影響のため、その使用は制限されています。一部の科学者は、微生物叢に対するこの効果は、アカルボースのプラスの効果の1つでさえあり得ると言います(ここを参照)。

Hba1cの体重に対するアカルボースのプラスの効果を示した追加の研究はここで見つけることができます:
-糖尿病に対するアカルボースの影響-2型糖尿病におけるアカルボースの効果

カナグリフロジン

アカルボースに似た抗糖尿病薬であるカナグリフロジンも、まったく異なるメカニズムを介してそうしますが、ブドウ糖のスパイクと戦います。この薬は、腎臓に見られるブドウ糖輸送体であるSGLT2を阻害します。カナグリフロジンは、オスのマウスの最大寿命を9%延長しましたが、メスには影響しませんでした。アカルボースとカナグリフロジンの両方の成功は、健康的な食事によって達成できるブドウ糖スパイクを回避することの重要性を強調しています(ただし、リチャードミラーは、ピザを食べた後にアカルボースピルを服用することがあると言います)。

Canagfliflozinの人間への応用

カナグリフロジンは、血糖降下作用に加えて、糖尿病患者の心不全による入院と心血管系の死亡率を31%減少させることに関連しています。別の研究では、同じくSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが糖尿病患者の平均余命を延ばすことが示されました。これらのうらやましい品質により、カナグリフロジンおよびその他のSLGT2阻害薬(エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、ダガグリフロジン)は糖尿病患者に広く処方され、ファイザーやアストラゼネカなどのいくつかの大手製薬会社によって販売され、年間売上高は約70億ドルに上ります。

17-αエストラジオール

弱いエストロゲンと強力な5-αレダクターゼ阻害剤である17-αエストラジオールは、女性化を引き起こすことなく、代謝機能を改善し、インスリン感受性を高め、老齢の雄マウスの脂肪と炎症を軽減することが示されています。エストロゲン受容体への親和性が低下しているため、「非女性化」と見なされます。研究では、治療は中年のマウス(10ヶ月齢)で始まり、オスの最大寿命が12%、オスの寿命の中央値が19%増加しましたが、メスには正または負の効果はありませんでした。これらの結果は、その後のITP研究で大部分が再現されました。さらに、最新のデータは、ラパマイシンのように、17-αエストラジオールが後年に与えられた場合でもうまく機能することを示しています。この薬は、16ヶ月で開始したときにオスのマウスに寿命の中央値で19%、最大寿命で7%のブーストを与えましたが、薬のアンチエイジング作用のメカニズムはまだ不明です。

17aエストラジオールのヒトへの応用

17-αエストラジオールは脱毛に対して効果的であることが示されているため、それが今日の唯一の医療用途です。薬の可能性を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。

私たちApolloHealthVenturesは、17-αエストラジオールがITP試験で寿命を延ばした数少ない薬の1つであることを考えると、非常に楽観的です。動物での有望な結果により、Apollo Health Ventures(Apollo.vc)はApollo Alpha Inc.を設立し、現在、ヒト用医薬品として17-αエストラジオールの開発に取り組んでいます。

ITPで失敗した実験と分子

ITPの歴史は、成功よりもはるかに多くの失敗を経験しており、それにはいくつかの「有名人の分子」が含まれています。

  • レスベラトロールは、赤ワインや他のいくつかの種類の食品に含まれる分子です。ハーバード大学のデビッド・シンクレア教授が2006年にNatureに発表した論文が、レスベラトロールがマウスの寿命を延ばすことを示した後、それは一時的にジェロサイエンスのポスターチャイルドになりました。しかし、その後の研究では、これらの結果を再現することはほとんどできませんでした。グラクソ・スミス・クラインによるシンクレアの6億ドルでの立ち上げとその後の閉鎖を含む物語全体を再び語るのではなく、現在、レスベラトロールは将来のアンチエイジング分子のリストを上回っていません。 ITP試験の失敗(実際には3回の投与でテストされた)は、その評判を改善しませんでした。
  • もう1つの大きな大失敗は、長寿の分野を驚かせました。メトホルミンは、人間に強い期待を示した抗糖尿病薬であり、ITP試験に惨めに失敗しました。メトホルミンの名声は、メトホルミンを服用した糖尿病患者が通常の健康な人よりも長生きすることを示した1つの権威ある研究を含む、人間の確かな研究に基づいています。メトホルミンがITPで効果がないことが証明された理由はわかりませんが、科学者はそれをあきらめる準備ができていません。失敗は、投与量の問題、マウスと人間生物学の違い、または他の現在未知の要因に起因する可能性があると彼らは言います。メトホルミンとラパマイシンの組み合わせが寿命に相乗効果をもたらしたことは注目に値します。多くの科学者は、併用療法は長寿医学の未来であると考えています。
  • 3番目の注目を集める失敗はニコチンアミドリボシド(NR)に関係していました、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の前駆体、細胞内のエネルギー生成を仲介する遍在する分子。NADの補給は、さまざまなモデル生物の老化や加齢に伴う病気の多くの側面を改善することが示されているため、NRの失敗は予期されていませんでした。この場合も理由は不明ですが、重要なことに、科学者はNR治療後の組織でNADのレベルの上昇を検出しませんでした。したがって、これはおそらく送達の問題でした。NRはNADの唯一の前駆体ではなく、動物モデルでNADレベルを増加させることが知られているニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)もあります。したがって、NMNは実際に人間にとってより良いNADの供給源であることが証明されるかもしれません。この分子はすでに人気のあるサプリメントになっていますが、さらなる研究が必要であると私たちは考えています。

老化に影響を与える可能性のある分子はたくさんあり、現在の老化科学のブームは常に新しい候補を生み出し続けています。私たちは、これらの可能性について積極的に取り組み、薬が人間でテストされる前でも可能性を特定する必要があると信じています。これが私たちをつま先に留めておくいくつかの化合物です。

アスタキサンチン

アスタキサンチンは現在ITP試験中です(結果は今後12か月以内に発表されると予想されており、陽性になると信じる理由があります)。この分子は、広大なカロテノイドファミリーのメンバーです。カロテノイドは、食品に赤とオレンジの色を与える色素です。アスタキサンチンは藻類によって生成され、鮭にピンクがかった赤みがかった色合いを与えます。カロテノイドは、多くの健康上の利点と生物学的年齢の低下に関連しています。アスタキサンチンは強力な抗酸化物質であり、FOXO3、Nrf2、Sirt1、Klothoなどの老化の状況で重要ないくつかのタンパク質のモジュレーターです。最近の研究では、アスタキサンチンが脳の老化を遅らせる可能性さえあることが示されています。有望な予備データとアスタキサンチンの多面的な作用を考えると、私たちはこの分子について強気です。

グリシン

おそらく、モデル生物の寿命を延ばすための最も成功した戦略は、さまざまな形での食事制限でした。それはすべて、単に消費カロリーを減らすことを意味するカロリー制限(CR)から始まりました。抜本的なCRは、1950年代にラットで素晴らしい結果を生み出し、ジェロサイエンスに深刻な影響を与えました。人間での劇的な(約30%)CRの実験はほとんどなく、明らかに、これは長生きするための最も快適な方法ではありません。この極端なカロリー制限はまた、免疫系の弱体化を含むさまざまな健康上の問題を引き起こす可能性があります。これは、実験室の条件で生活している動物にとってはそれほど問題ではないかもしれませんが、「フリーレンジ」の人間にとって深刻なリスクをもたらす可能性があります。

代わりに、科学者たちはより微妙なアプローチを考案してきました。多くのジェロプロテクティブ薬はCRを模倣すると考えられています。断続的断食は、タンパク質制限やアミノ酸制限だけでなく、CRの多くの利点を再現することが示されています。ある重要な研究では、食物中のアミノ酸メチオニンを制限すると、ラットの平均寿命が劇的に42%増加し、最大寿命が44%増加しました。

別のアミノ酸であるグリシンは、肝臓から過剰なメチオニンを取り除くことができます。ある研究では、グリシンの補給がメチオニン制限を模倣し、ラットの寿命を延ばすことが示されました。これらの結果はグリシンをITPに取り込み、適度ですが統計的に有意な寿命への影響をもたらしました(寿命延長の中央値は女性で4%、男性で6%、最大寿命延長は女性で2%、男性で6%)。

メチオニン制限は、グルタチオンの血中濃度を上げることによっても機能します。グルタチオンを直接補給することは困難な作業でしたが、グリシンベースの組み合わせが進むべき道かもしれません。また、グリシンは、ラパマイシンを除いて、ITP研究で男女ともにうまく機能した唯一の薬剤であったため、気に入っています。ITPでのグリシンの結果は他の成功した薬ほど大きくはありませんでしたが、それでもそれらは非常に興味深く、このサプリメントに厳密に従い続けています。メチオニンとグリシンの関係だけでなく、実際にメチオニン制限のプラスの効果を引き起こすものを理解するには、さらに研究が必要です。

スペルミジン

スペルミジンには、オートファジーを誘発する優れた能力があります。これは、機能不全の細胞小器官や誤って折りたたまれたタンパク質など、さまざまな細胞のがらくたを分解して除去するプロセスです。オートファジーの加齢に伴う低下は、老化の主な原因であると考えられており、オートファジーの障害は、寿命の短縮や100を超える病気と相関しています。

スペルミジンは、人口調査によって、人間のさまざまな健康上の利点に関連付けられています。また、マウスを含む動物モデルの寿命も延びています(寿命の中央値が約10%増加)。ただし、この研究は規模が小さく、ITPではなく、スペルミジンを販売している会社に関連する研究室で実施されたため、この研究室の外でも、より強力な試験のデータを十分に確信できるようにしたいと考えています。それにもかかわらず、私たちは介入のターゲットとしてオートファジーを絶対に信じています。それが私たちの会社SamsaraTherapeuticsを始めた理由です。

これからもっと良いこと

新しい発見、技術の進歩、資金の増加により、新しい候補の延命薬が驚異的なペースで提案されています。それらをテストすることは依然として課題ですが、この面でも多くの進歩が起こっています。私たちは、ジェロサイエンスの最先端に立ち、物事を注意深く監視し、情報に基づいた迅速な投資決定を行うことに興奮しています。

*この記事は、読者や他の人に医学的なアドバイスを与えることを意図したものではありません。この記事は、Apollo Health Venturesのメンバーの意見記事であり、Apollo Health Venturesによって独自に検証されていない、特定の、ここに示されている外部研究の概要を示しています。

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